Die Formel E = mc² ist in Wahrheit eine Vereinfachung. Sie enthält in ihrer kompletten Form eine Bruchzahl samt Wurzel und mehrere Quadratzahlen. Zunächst konnte niemand etwas damit anfangen, denn die Energie wird in Kalorien oder Joule gemessen, die Masse in Kilogramm. Es war unvorstellbar, dass Energie nichts anderes sein sollte als Masse mal die Lichtgeschwindigkeit zum Quadrat. Einstein war überzeugt, dass er die Formel richtig abgeleitet hatte, konnte aber vorläufig keine praktische Bedeutung erkennen. Es gab noch ein weiteres Problem. Die Lichtgeschwindigkeit ist eine große Zahl, ihr Quadrat ergibt eine Neun mit 16 Nullen. In einem Gramm Materie müsste demnach die Energie von neunzig Billionen Joule stecken, das sind 25 Millionen Kilowattstunden, was einem Wert von ungefähr 5 Millionen Euro entspricht. Laut Einstein liegt in einem Gramm Materie somit eine Energie verborgen, die dem Wert von ungefähr dreieinhalb Millionen Litern Benzin (Preisniveau 2011) entspricht.
Die Mehrheit hielt Einstein für verrückt, zumindest wurde die Sache mit jugendlichem Leichtsinn abgetan. Die ersten, die stutzig wurden, waren die Chemiker. Ihnen war schon lange etwas aufgefallen, wofür sie keine Erklärung fanden. Es handelte sich um den so genannten „Massendefekt“.
Betrachtet man die Massen von Atomen, so ergibt sich eine merkwürdige Unregelmäßigkeit. Nimmt man beispielsweise vier Kieselsteine zu je einem Gramm und wiegt sie zusammen ab, erhält man erwartungsgemäß vier Gramm. Im Reich der Atome ist das anders. Wiegt man ein schweres Wasserstoffatom H-2 ab, so erhält man 2,014 u. (Atommassen werden in atomaren Einheiten „u“ angegeben). Das doppelt so große Heliumatom He-4 müsste – unserem Hausverstand zufolge – 4,028 u schwer sein, es hat aber nur 4,003 u. Setzt man also ein Heliumatom aus zwei schweren Wasserstoffatomen zusammen, geht Masse verloren. Bei schweren Atomen ist es umgekehrt, hier verschwindet Masse, wenn Atome zerteilt werden. Trennt man beispielsweise das Uran U-235 in zwei Bestandteile, so kann man das Metall Barium (Ba) und das Edelgas Krypton (Kr) erhalten, die zusammen leichter sind als das ursprüngliche Uranatom.
Es kam nun einigen Naturwissenschaftlern der Gedanke, die Einsteinformel auf den Massendefekt anzuwenden. Demnach müsste bei der Fusion leichter und der Spaltung schwerer Atomkerne die verlorene Masse in Form von Energie frei werden. Die ersten Physiker, die das gewaltige Ausmaß dieser im Atomkern verborgenen Energie erkannten, waren die Ungarn Leo Szilard, Eugene Wigner und Edward Teller sowie der Österreicher Viktor Weißkopf. Alle vier waren später in Los Alamos am Bau der ersten Atombomben beteiligt.